沃森医学

青年缺血性卒中的病因和发病机

分类:
沃森医学
作者:
H
来源:
国际脑血管病杂志
2021/02/20 11:23

青年卒中的年龄尚无统一标准,目前比较公认的为18~50岁,但也有部分研究的年龄下限在15~18岁之间,上限在45~65岁之间[1]。据统计,全世界每年有近200万青年人新发卒中事件,青年卒中的发病率上升显著,尤其是缺血性卒中,给家庭和社会造成巨大负担[1,2]。相较于老年人群,青年缺血性卒中的病因更加复杂多样,诊断更为困难。本文按照TOAST(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)[3]病因学分型标准,对近年来青年缺血性卒中常见病因和发病机制的进展情况做一综述,以期为临床防治工作提供参考。

1 大动脉粥样硬化(large artery atherosclerosis, LAA)

LAA是青年缺血性卒中的主要原因,近期中国一项15~49岁缺血性卒中人群的大样本研究显示LAA占总体缺血性卒中的43.7%[4]。一项大型流行病学调查显示,传统LAA危险因素在年轻人中很普遍,在过去10年里,高血压(4%~11%)、高胆固醇血症(12%~21%)、糖尿病(4%~7%)、吸烟(5%~16%)和肥胖(4%~9%)的青年人群患病率明显增高,这也大大增高了LAA的早期发生率[1,5]。此外,有关青年LAA的新型危险因素也在不断被发现,为其发病机制研究及疾病防控提供了新方向。例如,重度抑郁症和双相障碍容易导致青年人罹患动脉粥样硬化和早期心血管病[6];睡眠时间不足6 h与达到7~8 h相比,40~54岁人群的LAA形成风险增高27%[7]

除相关危险因素外,早发性LAA也存在遗传特征。30%~80%的家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)患者存在致病性基因突变,约20%的FH患者被认为存在多基因突变。研究显示,单基因突变的FH会显著增高早发性小血管病风险,而多基因突变的FH则不然;而且,低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)多基因风险评分升高会进一步增高单基因突变FH患者的心血管病风险[8]。因此,FH基因检测可提供独立于LDL-C水平的重要预后信息。纯合子型FH患者LAA发病年龄更早且预后极差,其LDL-C水平较正常人高6~8倍,他汀类药物疗效较差,一般只能依靠血液透析。Yu等[9]的研究显示,抑制G蛋白偶联受体146(G protein-coupled receptor 146, GPR146)活性可降低LDL-C水平从而降低LAA风险,且对纯合子型FH患者有效,有望作为LAA的新型治疗靶点。此外,前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9, PCSK9)抑制药可通过抑制PCSK9介导的LDL受体降解,大幅提高肝细胞对LDL-C颗粒的清除能力,显著降低LDL-C水平,从而达到抗LAA的目的[10]。在已接受高强度他汀类药物治疗的LAA患者中,加入PCSK9抑制药能显著改善临床转归[11]。遗传学及分子生物学的研究进展,不仅为早发性LAA的发病机制提供了更多设想,也提供了更多的治疗靶点。

传统影像学研究多关注病变血管的狭窄程度,对血管壁研究甚少。近年来,血管壁磁共振成像(vessel wall magnetic resonance imaging, VW-MRI)被逐渐推广,让我们对LAA尤其是颅内LAA及其导致缺血性卒中的机制有了更深入的了解。典型的LAA斑块在VW-MRI上表现为动脉管壁偏心性不均匀增厚,斑块呈T2高信号,增强后强化,而邻近组织常呈T2低信号,增强后无强化。斑块强化与斑块内新生血管生成、炎症及内皮细胞通透性增加有关,斑块强化往往预示斑块不稳定以及卒中风险增高[12]。VW-MRI可显示动脉管壁的重构类型以及LAA斑块的强化程度和分布,而且能清晰显示斑块内出血、薄纤维帽、大脂质核心、钙化等斑块易损性特征,有利于传统影像学检查无明显血管狭窄而又存在早发性LAA高危因素的青年缺血性卒中患者中筛查出高危LAA斑块[13]。Schaafsma等[14]对205例缺血性卒中患者在VW-MRI检查前后分别使用改良TOAST方法进行病因学分型,发现有55%的患者在VW-MRI检查后改变了原来的分型,因为VW-MRI发现了隐匿的LAA病变,颅内LAA比例从原来的23%升至57%。部分病变血管仅为轻度狭窄甚至无狭窄或为正性重构,但却仍有粥样硬化斑块甚至易损斑块而导致缺血性卒中,部分穿支动脉开口附近恰好有粥样硬化斑块直接堵塞穿支开口导致缺血性卒中。这提示,对于青年缺血性卒中患者,其颅内动脉斑块往往处于进展阶段,斑块较小或表现为正性重构,血管狭窄往往不明显。以CT血管造影/磁共振血管造影为代表的管腔成像方式可能会误导卒中病因筛查和TOAST分型,而VW-MRI恰恰可以弥补这一缺陷,为研究青年卒中的发病机制提供了新的影像学检查方法。

2 小血管闭塞(small vessel occlusion, SVO)

SVO所致缺血性卒中约占青年缺血性卒中的39%[4]。穿支动脉硬化性疾病及脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)都会导致SVO。既往认为CSVD与高龄密切相关,但最近的研究显示,所有年龄段所有卒中亚型患者的腔隙和脑白质高信号负担都显著高于健康对照组,提示CSVD在青年缺血性卒中患者中也较为普遍[15]。CSVD病因不明,发病机制复杂,对青年卒中影响深远。本文主要讨论几种与青年卒中密切相关的遗传型CSVD。

2.1 法布里病(Fabry disease, FD)

FD的发病机制为X染色体长臂α-半乳糖苷酶A基因突变造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇在体内广泛蓄积而导致多器官损害,其中枢神经系统损害表现为早发缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)[16]。一项对721例年龄18~55岁的隐源性缺血性卒中患者进行的调查研究显示,分别有4.9%(21/432)的男性和2.4%的女性(7/289)患者被诊断为FD,平均发病年龄分别为38.4岁和40.3岁,所致缺血性卒中多累及后循环,其中以椎基底动脉延长、扩张、迂曲等形态异常最为常见[16,17]。酶替代疗法应用于临床已十余年,Migalastat作为治疗FD的首个口服药物于2018年在美国获得批准上市。与酶替代疗法不同,它是α-半乳糖苷酶A的"分子伴侣",通过增加体内酶活性而发挥作用[18]

2.2 伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病(cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)

CADASIL与19号染色体上的Notch3基因突变有关,呈显性遗传,临床表现为TIA或卒中、偏头痛、认知损害等,基底膜嗜锇颗粒沉积是其造成缺血性脑损伤的潜在病理标志,MRI对其100%敏感[19]。Puy等[20]对369例CADASIL患者进行的分析显示,其中227例既往有缺血性卒中或TIA病史,初次发病年龄为(46±9.7)岁;中位随访39个月显示,MRI显示存在脑微出血的患者发生缺血性卒中的风险显著高于无脑微出血者。这提示,CADASIL患者多在中青年时期出现缺血性卒中或TIA,脑微出血是其发生缺血性卒中的独立危险因素。

2.3 伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传脑动脉病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CARASIL)

CARASIL与CADASIL类似,但其发病时间更早(20~30岁),除反复发生卒中外,还可出现脱发、腰痛、椎弓根病变等系统性疾病表现。CARASIL与10号染色体HTRA1基因突变有关,呈隐性遗传,MRI上表现为基底节和丘脑白质高信号病灶和多发性腔隙性梗死。与CADASIL不同,其基底膜无嗜锇颗粒沉积[19,21]

2.4 伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病(cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy, CARASAL)

2016年,来自荷兰的Bugiani等[22]在2个家系中总结了一类成年起病的新型显性遗传CSVD——CARASAL,并指出其与20号染色体CTSA基因突变有关,主要表现为顽固性高血压、卒中以及晚期认知功能减退,MRI表现为脑白质、基底节、丘脑以及脑干为主的弥漫性进行性白质脑病,在卒中发病前与临床严重程度不成比例。

近年来,越来越多有关CSVD的基因位点被发现,遗传因素在揭示缺血性卒中发病机制方面起着关键作用,基因筛查也为青年缺血性卒中的病因鉴别提供了更好的途径。

3 心源性栓塞(cardioembolism, CE)

大样本研究显示,CE约占全部青年缺血性卒中的5.1%~18.2%,病因主要包括心律失常、心脏瓣膜病、心脏肿瘤、心肌病、感染性心内膜炎、心脏手术后、卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)/房间隔缺损等[4,23]

虽然大部分CE具有起病突然、神经功能缺损严重、存在心脏基础病史等特点,但临床上往往仍难以迅速诊断,尤其对于"既往体健"的青年人群。Zhou等[24]报道了一种利用CT灌注成像计算动脉内血栓延迟对比充盈(delayed-contrast filling sign, DCFS)长度来预测CE的方法,DCFS定义为动脉高峰期后对比剂通过血栓扩散。结果显示,CE组DCFS长度显著长于非CE组(2.3 mm对0.5 mm;P<0.001)。DCFS长度预测CE的最佳截断值为1.5 mm,DCFS>1.5 mm预测CE的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为83.2%、70.8%、75.5%和79.6%。虽然这项研究仅纳入前循环缺血性卒中患者,存在一定的局限性,但提示通过计算DCFS长度能提供一种迅速鉴定CE的新方法。

3.1 PFO

PFO可通过反常栓塞、PFO处原位血栓以及相关心律失常等机制引起卒中。Huber等[25]对3 497例年龄18~55岁的TIA和缺血性卒中患者进行的分析显示,25%的患者存在PFO。在有明确或很可能病因的患者中,有20%存在PFO;而在隐源性卒中患者中,29%存在PFO。这提示,PFO在青年人群中较为常见,对于无明显血管危险因素的年轻皮质梗死患者应注意筛查PFO。那么,哪些PFO患者更易发生卒中呢?研究显示,在年龄≤50岁的缺血性卒中人群中,反常栓塞风险评分(Risk of Paradoxical Embolism, RoPE)可预测缺血性卒中相关PFO的概率[26]。年龄较小、没有血管危险因素以及皮质卒中患者的RoPE评分较高,说明与缺血性卒中相关的PFO可能性越高。RoPE评分越高,缺血性卒中短期复发风险越低,可能与PFO患者的血管危险因素负担较低有关。在PFO导致卒中的各种机制中谁是主要矛盾一度成为近年来争论的焦点,有关PFO封堵手术与抗栓治疗的大样本对照研究也层出不穷。目前认为,在60岁以下伴有PFO的卒中患者中,与单纯接受抗血小板治疗的患者相比,接受PFO封堵术的患者卒中复发风险较低[27]。不过,这仅能提示反常栓塞通道是致病的关键因素,仍不能忽略患者还可能存在静脉血栓高危因素,因此治疗方案需要个体化。

3.2 心房颤动(atrial fibrillmion, AF)

AF是缺血性卒中的常见病因,但AF与年龄有关,单纯AF在青年人群中并不多见,常伴随瓣膜病和预激综合征等[4]。非瓣膜性AF并发卒中的主要原因是左心耳内血栓形成和脱落。左心耳封堵术预防非瓣膜性AF患者并发缺血性卒中的有效性及安全性已得到大量研究证实,并且被列入中国专家共识[28]。虽然近年来24 h动态心电图监测已较为普及,但阵发性AF的临床检出率仍较低。长程心电监测设备的使用有效提高了阵发性AF的检出率,一项随机对照试验采用植入式心脏监测仪评价隐源性卒中患者的AF检出率,6个月时为8.9%,12个月时为12.4%,3年时为近30%[29]。然而,专门针对青年AF的报道并不多,有待进一步研究和探索。

3.3 心脏黏液瘤

心脏黏液瘤是一种罕见但重要的青年缺血性卒中病因。心房黏液瘤占原发性心脏肿瘤的80%,最常见于30~60岁人群。大多数心脏黏液瘤(75%)起源于左心房。一项文献回顾对133例心脏黏液瘤性卒中患者进行了总结,结果显示继发于心脏黏液瘤的缺血性卒中最常发生在年轻人中,女性居多,最多见的神经系统症状是偏瘫(49%)、失语(27.9%)和意识改变(23.1%)[30]

4 其他明确原因型卒中

4.1 颈脑动脉夹层(cervicocerebral artery dissection, CAD)

CAD是青年缺血性卒中的重要原因,约占20%,亚洲人群以颅内动脉夹层多见,非亚洲人群则以颈部动脉夹层多见[31]。CAD与颈部创伤或旋转有关,但自发性CAD可能存在遗传易感性。Kim等[32]对32例34~52岁的CAD患者进行的研究显示,有1/3颅内动脉夹层患者存在RNF213(ring finger protein 213)基因变异,而颅外动脉夹层患者无一例存在此遗传变异。由此推测,RNF213等位基因可能与动脉夹层本身无因果关系,而是增高了颅内动脉发生夹层的易感性。意大利一项研究共纳入2 485例18~45岁首次急性缺血性卒中患者,其中334例(13.4%)诊断为自发性颈部动脉夹层,这些患者的偏头痛更常见(30.8%),且主要为无先兆型偏头痛(24.0%)[33]。从上述研究中选取伴有偏头痛的动脉夹层和非动脉夹层所致缺血性卒中患者进行的随访显示,动脉夹层组偏头痛发作次数和疼痛强度在急性事件后均出现显著改善,而非动脉夹层组则不然,提示自发性颈部动脉夹层与偏头痛之间存在致病联系,推测可能与共有的遗传易感性和血管内皮功能障碍有关[34]

原纤蛋白-1是血管弹力膜的重要组成成分。Zhu等[35]的研究显示,与其他原因缺血性卒中及健康人群相比,CAD患者急性期血浆原纤蛋白-1水平显著升高。原纤蛋白-1>88.455 μg/L预测急性CAD卒中的敏感性为78.8%,特异性为80.0%。此外,血浆原纤蛋白-1水平还与动脉夹层的数量及严重程度相关,基线原纤蛋白-1水平较低的患者夹层血管恢复更好。因此认为,原纤蛋白-1可作为自发性脑动脉夹层早期诊断、病因寻找、治疗方案制定及预后判断的重要指标。Di Meglio等[36]将153例31~47岁的椎动脉夹层(vertebral artery dissection, VAD)患者分为单纯颈部VAD组和夹层向颅内延伸组,结果显示后者缺血性卒中发生率显著高于前者(86%对48%;P=0.000 2),而且VAD向颅内延伸是缺血性卒中的独立危险因素。

数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)一直是诊断CAD的金标准。近年来的研究显示,CAD在VW-MRI上表现为真假腔间弯曲线状T2高信号(内膜瓣)和偏心性动脉壁增厚伴血流信号(壁内血肿),血管壁在增强T1加权成像时可见分层改变,半数患者沿管腔和动脉管壁外缘强化,壁内血肿呈T1高信号,且信号强度随时间进展而演变[37]。这些变化是DSA难以检测到的,不仅为CAD诊断提供了更多补充,还可协助动脉夹层的临床分期。

4.2 烟雾病

日本一项流行病学研究显示,烟雾病的中位发病年龄为35.0岁,中青年占71.2%,临床表现以缺血性卒中最为常见(29.4%)[38]。近年来,烟雾病导致缺血性事件的"微栓子"学说逐渐得到认可,Jeon等[39]应用经颅多普勒超声对48例合并缺血性卒中的20~60岁烟雾病患者进行的监测显示,在颅内血管平均血液流速增高的患者中可观察到微栓子信号,特别是在疾病早期,而且与近期缺血事件存在相关性。Kathuveetil等[40]对29例1~51岁的烟雾病患者进行VW-MRI检查,观察双侧颈内动脉远端和大脑中动脉近端的血管壁增厚和强化情况并进行随访,结果显示对比增强和管壁增厚与检查前后3个月内的缺血事件存在显著相关性。其中,Ⅱ级增强与VW-MRI检查后4周内的缺血事件存在显著相关性,提示管壁增厚和强化可预测烟雾病患者未来的缺血事件。Liu等[41]提出了一种评估烟雾病患者卒中风险的新型评分方法。基于全脑血管造影所示的铃木分期对应前循环血供的6~1分(相当于铃木分期1~6期),后循环向前循环大血管供血区不同代偿范围记为后循环血供的1~6分,总分为12分。对301例年龄为(28±16)岁的烟雾病患者的分析显示,与表现为TIA和头痛的烟雾病患者相比,表现为缺血性卒中的烟雾病患者评分<8分的比例显著更高(P<0.001);评分<4分与血运重建术后卒中风险增高以及转归不良相关。这种新型烟雾病评分系统与临床症状、血流动力学状态和治疗转归具有很好的相关性,可有助于烟雾病患者的风险分层和转归预测。

4.3 纤维肌性发育不良(fibromuscular dysplasia, FMD)

FMD是一种非炎性、非动脉粥样硬化性血管疾病,病变呈节段性,因易导致动脉瘤和动脉夹层而引起卒中。美国一项对447例FMD患者进行的研究显示,女性多见(91%),平均发病年龄为47.2岁,病灶累及颅外颈动脉251例,椎动脉82例,19.2%的患者出现TIA或缺血性卒中,19.7%的患者有过动脉夹层[42]。Olin等[43]采用血浆蛋白质组学方法探讨FMD的病理生理学,发现CD2相关蛋白(CD2-associated protein, CD2AP)可能为FMD的上游驱动因素,有必要进一步研究证明其为FMD所特有。

颈动脉蹼(carotid web, CaW)是位于颈动脉球后壁颈动脉分叉以远的腔内薄层突出物,被认为是FMD的一种亚型。超声检查多表现为动脉管壁内膜小片状凸起,单发或多发,可随血管搏动而活动。CT血管造影可见沿颈动脉球后壁颈动脉分叉处正上方管腔内细小的充盈缺损,轴位上显示为间隔,在青年隐源性缺血性卒中且为前循环梗死时应注意排查。推测其致病机制为CaW和颈动脉球后壁之间存在一个缓慢血流区,由于血流淤滞及湍流容易产生血栓,进而引起颅内动脉栓塞事件[44]

4.4 中枢神经系统血管炎(central nervous system vasculitis, CNSV)

CNSV一般可分为原发性和继发性。在继发性CNSV中,系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征以及多发性大动脉炎与青年缺血性卒中密切相关[45]。一项系统评价对43项研究共5 217例青年缺血性卒中患者进行的分析显示,17.2%的患者存在抗磷脂抗体,其存在可使脑血管事件风险增高5.48倍[46]。继发性CNSV一般具有较为典型的基础疾病及特征性实验室检查依据,能为缺血性卒中病因诊断提供思路。相比之下,原发性CNSV发病率较低,缺乏典型临床表现和实验室指标,且活检取材困难,往往难以诊断。VW-MRI可观察到原发性CNSV患者的颅内血管表现为连续、光滑、均质和同心圆状的动脉管壁增厚和强化,而且临床活动期的动脉壁水肿(T2高信号)发生率更高且血管壁强化更明显[47],有助于鉴别诊断。

5 隐源性卒中

因各地区医疗条件差异等原因,不同研究显示隐源性卒中在青年缺血性卒中中的比例存在很大差异,约占5.9%~33%不等[1,4,23]。分子生物学、基因诊断、VW-MRI以及长时程心电监测等先进技术的应用,对于无明显血管危险因素、无相关基础疾病史以及传统影像学检查无典型阳性发现的青年缺血性卒中患者意义重大,可进一步筛查出少见病因,例如遗传性CSVD、隐匿性AF、不典型动脉夹层以及早期LAA等。

2014年,Hart等[48]首次提出了栓子来源不明的栓塞性卒中(embolic stroke of undetermined source, ESUS)的新概念。ESUS是隐源性卒中的一个子集,强调大多数隐源性卒中的病因可能为栓塞。为了证明这一观点,近年来围绕"抗凝治疗优于抗血小板治疗"的假设开展了多项大样本试验,可惜均以假设失败告终[49]。这提示,ESUS包含了太多的潜在栓子源,致病机制复杂,不太可能从相同的治疗策略中受益。

综上所述,青年缺血性卒中的病因复杂多样,起病形式各有不同,有其特殊的疾病谱及危险因素。卒中诊治过程首先是明确病因和发病机制的过程,准确把握其病因、危险因素和发病机制对于预防及治疗意义重大。我们相信,随着影像学、分子生物学、基因诊断等技术的不断进步,青年缺血性卒中的病因和发病机制会越来越清晰,诊治也越来越规范。

 

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突  

参考文献略

来源:国际脑血管病杂志
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