卒中后抑郁——美国心脏协会/美国卒中协会对医疗卫生专业人员的科学声明
PSD的病理生理学机制
人们对PSD的病理生理学知之甚少。PSD可能由多因素引起，包括生物学和心理社会因素，而且影响因素可能随着时间的不同而变化。对PSD的病理生理学的理解可能有助于PSD的管理，例如：由生物学原因引起的PSD药物疗效更佳，而心理治疗和社会支持干预则可更加有效地治疗由社会心理原因引起的PSD。
研究表明，PSD与卒中后认知功能障碍和卒中后功能障碍之间存在关联，这间接证明PSD是一种对功能损害的心理学反应。此外，许多PSD的社会心理危险因素同样也是抑郁症（不伴卒中发生）的危险因素，例如精神病史，病前神经质人格特质和社会隔离。
相反，有证据表明PSD由潜在的生物学因素引起，而不仅仅是对新发残疾或对危及生命事件的心理反应。首先，一项研究表明，在相似的躯体残疾水平下，与其他生理疾病的患者相比，卒中后患者更常患抑郁症。但其他的研究并未证实此发现。第二，在疾病感缺失的患者中仍能观察到PSD的发生。第三，晚发型抑郁症与脑白质病变和小的无症状性梗死灶相关。第四，在一些动物模型中已经出现类似卒中后抑郁的症状。最后，短暂性脑缺血发作和小卒中[出院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Stroke Scale Score，NIHSS)得分≤5分]的患者中同样有抑郁症的发生。
PSD的生物学因素包括损伤位置，遗传易感性，炎症，缺血后神经发生、神经营养因子的改变、皮质- 纹状体-苍白球-丘脑-皮质环路的破坏，以及由5- 羟色胺能、去甲肾上腺素能和多巴胺能通路的改变引起的胺水平变化。病灶部位与PSD相关的假说流行于上世纪70年代。当时Robinson等人在大鼠模型中报告了实验诱导卒中的偏侧性、脑儿茶酚胺浓度与大鼠活动性之间的关系，并随后在人类中发现了左侧大脑半球卒中（尤其是额叶）与PSD之间的相关性。此后，大量的队列研究探究了病灶部位与PSD之间的关系。一项荟萃分析（纳入了1999年8月前发表的35项队列研究），以及随后的一篇系统性综述和荟萃分析（纳入了2014年1月前发表的43项队列研究，n=5507）发现PSD与病灶部位之间没有相关性。一项按照卒中后不同时间分层的亚组分析显示：卒中后1～6个月内，右侧大脑半球卒中的患者PSD发生率较低[（比值比（odds ratio，OR）0.79；95%CI 0.66～0.93]。与之相反，一篇纳入了52项2003年7月前发表的研究 （n=3668）的荟萃分析发现，PSD与右侧大脑半球病变之间存在微弱相关性(总体加权平均效应大小为-0.0801; 95%CI -0.146～-0.014;P=0.014)。但此结果的效应量很小，可能没有实际意义。当仅纳入高质量的研究时，PSD和病灶部位之间没有相关性。不同的系统性综述纳入研究的标准略有不同，并且统计方法也存在差异。因为不同来源研究的异质性，相关的3项系统性评价均存在局限性。异质性来源包括：卒中发生后评价抑郁症状的时间间隔，抑郁量表的不同，失语症患者的排除，以及不同结果分析方法。评估PSD与遗传相关性的研究有限，且样本量较小。当5-羟色胺转运体基因（SLC6A4）连接启动子区域（5-HTTLPR）的基因型为s/s时，SLC6A4的启动子甲基化状态增高与卒中后2周和1年的PSD发生相关，同时也与卒中后第一年抑郁症状加重相关（n=286）。在同一队列中，更高的脑源性神经营养因子甲基化状态和脑源性神经营养因子val66met多态性与PSD独立相关（n=286）。与抗炎细胞因子作用减少相关的等位基因，如白介素-4+33 C/C和白介素-10-1082A/A基因型，也与PSD相关（n=276）。促炎细胞因子可能通过诱导下丘脑-垂体-肾上腺轴的改变和降低5-羟色胺的合成在PSD中发挥作用。31项研究表明，无论残疾程度和病灶部位如何，5-羟色胺系统都直接参与了PSD的形成。
一项关于PSD生物标志物（脑血流量、皮质醇水平、炎症标记物水平、脑源性神经营养因子水平、脑体积/萎缩）的荟萃分析纳入了2012年6月前的研究（共33项研究；n=1893）。分析发现PSD和地塞米松抑制试验后皮质醇水平增高（OR 3.28；95%CI 1.28～8.39），血清脑源性神经营养因子浓度降低（标准化平均差0.52；95%CI -0.84～0.21），杏仁核体积较小（标准化平均差0.45；95%CI -0.89～-0.02），及整体脑灌注减少（标准化平均差0.35；95%CI -0.64～-0.06）相关。PSD和炎症标记物，如：C反应蛋白，白介素-6，白介素-18或肿瘤坏死因子α，没有明显相关性（7项研究：平均卒中后35天检测炎性指标）。然而，这些研究包括了短暂性脑缺血发作、无症状性卒中和淡漠（未诊断抑郁）的患者，可能会影响结果。尽管存在上述不足和额外的限制（研究的数量相对较少，使用不同抑郁评估量表），但该荟萃分析表明，脑灌注减少、皮质醇水平增高、神经营养因子水平降低及杏仁核体积缩小是可能的PSD生物标志物。
总而言之，PSD的病理生理学机制是复杂的，可能涉及到生理和心理社会因素。仍需进一步研究以更好的理解PSD的病理生理学机制，并制定有相应的预防和治疗措施。
PSD的预测因素
三项独立的系统性分析证实了卒中后抑郁较为一致的预测因素。此三项系统性分析均纳入了未经对应Meta分析的观察性研究（Hackett等：20个队列，n=17934；Kutlubaev等：23个队列，n=18374；De Ryck等：24个队列，n=14642；Ayerbe等：10个队列，n=16045）。不同作者纳入的队列很少重叠，这提示不同系统性分析的纳入和排除标准不同。研究数据表明：躯体残疾，卒中严重程度，卒中前抑郁病史和认知障碍与PSD正相关。其他确定的预测因素包括：卒中后缺乏家庭和社会支持及卒中后焦虑。老年、女性、糖尿病、卒中亚型、教育水平、独居和既往卒中与抑郁的相关性尚无一致结论。大多数研究排除了短暂性脑缺血发作、明显言语障碍或沟通困难（如失语症、意识模糊或痴呆）、意识障碍、严重认知功能减退或蛛网膜下腔出血的患者，这限制了结果的普适性。被纳入这些系统评价中的大部分研究存在统计学方法缺陷，且大多数研究样本量过小，不能进行多元分析。
总之，已有大量研究探究PSD的预测因素。但由于纳入排除标准和统计学方法的差异，及多元分析的样本量不足，研究结果的普适性有限。最一致的PSD预测因素是躯体残疾，卒中严重程度，既往抑郁病史和认知功能受损。仍需要进一步的研究以明确PSD的预测因素。
未完待续
本稿件由天坛医院神经精神医学与临床心理科/睡眠中心
王春雪教授团队翻译整理
指南/共识 | 英国精神药理学协会关于失眠、睡眠障碍和昼夜节律紊乱的循证治疗的共识声明：最新进展
昼夜节律紊乱
睡眠-觉醒节律由大脑的各种机制控制，其中最突出的是昼夜节律（睡眠的“生物钟”信号传递）和内稳态（清醒时间内睡眠压力的积累）。这两个过程一起协作来巩固睡眠和觉醒。
昼夜节律是生物生理过程中大约24 h的周期。它是内部产生的，尽管它可以由外部环境（授时因子）调节，如阳光，进食和饮水，以及人类的日常工作，锻炼等。昼夜节律是由位于下丘脑前部SCN的大脑起搏器控制的，它有来自视网膜信号光水平的直接输入。大多数生理系统，不仅仅是睡眠和清醒，在某种程度上是由这个昼夜节律起搏器的输入调节的。
人类生物钟的固有频率略长于24 h，与外部24 h物理环境和日常活动的同步需要每天对内部时钟进行调整。昼夜周期是昼夜节律系统最强的同步因素。对人类来说，夜晚暴露在光线下会导致延迟，而清晨则会产生推进。SCN也通过夜间释放褪黑素从松果体接收内部信号。内源性褪黑素释放在入睡前2~3 h开始增加，并在午夜达到高峰。在清晨给予外源性褪黑素可以延迟昼夜节律的时间，而在傍晚给予则会促进昼夜节律的推进，这与光线的影响形成对比。
人类对睡眠时间（时相）的偏好存在差异。有些人喜欢早起，在早晨处于最佳状态（“清晨型”或“云雀型”），而那些起床较晚的人晚些时候能达到最佳状态（“夜晚型”或“猫头鹰型”）。这些偏好在一定程度上是由基因决定的。儿童属于早期时型，随着年龄的增长时型逐渐变晚（延迟），在20岁左右达到最晚时型。20年后，随着年龄的增长，时型再次变早（提前）。年轻女性比男性更早达到他们的最晚时型；男性继续保持睡眠延迟直到21岁左右，并且在他们成年的大部分时间里保持较晚的时型。这种性别差异在50岁左右消失，这与更年期的平均年龄相吻合。
昼夜节律睡眠-觉醒障碍（CRSWD）发生在内源性昼夜节律系统发生改变或内源性昼夜节律与物理环境或社会或工作时间表所需的睡眠-觉醒时间表不一致时。这导致当他们需要睡觉时出现失眠，而当需要清醒时就会出现嗜睡，这就会导致严重的痛苦和功能障碍。
ICSD中定义了六种CRSWD：
时差障碍是指生物钟在快速跨越时区的后出现的暂时性失调。失眠、日间困倦和身体不适的症状通常在新环境中受到授时因子影响之后消失，时间长短与跨越时区的数量成正比。因此，在从美国西海岸向东旅行后，生物钟可能需要几天时间才能适应英国的作息时间。这种情况往往不会求助于专业医务人员，尽管它可能会对双相情感障碍等情况产生一些不稳定的影响。
睡眠觉醒时相延迟障碍（DSWPD）影响2%～8%的人群，在年轻人中最为普遍。在没有工作或不用上学的日子里通常在2：00～3：00（有时更晚）之前难以入睡，醒来时间是在10：00之后，而在那些必须早睡早起的日子里导致入睡困难和晨醒困难。在DSWPD患者中，与精神疾病共病的发生率很高，高达60%的人被诊断为抑郁、药物滥用或焦虑。
睡眠觉醒时相提前障碍（ASWPD）则少见得多，报告的平均上床睡觉时间为18:00～21:00，觉醒时间为2:00～5:00。然而，如果允许在他们喜欢的时间睡觉，睡眠质量和持续时间对于年龄来说是正常的。患病率约为1%，但这可能是一个较低的估计，因为睡眠时相提前对生活方式的影响并不存在问题。睡眠觉醒时相提前障碍存在遗传因素，有家族发现了生物钟基因的突变。
在无规则睡眠觉醒节律障碍（ISWRD）中，没有明确的主睡眠期，但睡眠和清醒时段在24 h期间分布不规则，至少有三次睡眠发作。有人认为这可能是中枢起搏器或环境信号感知受到干扰，这种障碍在患有神经发育障碍的年轻人和患有神经退行性疾病的成年人中最常见，包括一些有创伤性脑损伤。
非24 h睡眠觉醒节律障碍（SWRD）是指一个人无法进入24 h作息周期，但遵循其内源性昼夜节律周期，通常略长于24 h。他们的睡眠-觉醒规律每天逐渐推迟，睡眠主诉可能包括失眠，日间过度嗜睡，或两者兼而有之。大部分患有这种疾病的人视力受损，没有光感，因此通过视网膜-下丘脑途径重置内源性节律是不可能的。
倒班工作睡眠-觉醒障碍（SWSD）的特征是在工作期间过度困倦，以及试图在轮班之间试图入睡时出现失眠。有许多轮班工作时间表，它们可能是永久的、轮换的或不规律的，因此SWSD的呈现方式是可变的。目前尚不清楚为什么有些人能充分适应工作周期的变化，而另一些人则不能。
昼夜节律的紊乱也可能出现在其他睡眠障碍中，例如失眠。
昼夜节律障碍的诊断
这些障碍的评估包括访谈，睡眠日记（如有需要，可由父母/照顾者来完成）和14 d的体动记录仪。如有DSWPD和ASWPD的情况，建议使用生理时钟问卷。
已知的情况：
·褪黑素对时差障碍（Ⅰa）、睡眠时相延迟综合征（Ⅰb）和非24 h睡眠节律障碍有效（Ⅱa）。
·光疗法对睡眠时相延迟综合征有效 （Ⅲ）。
未知情况：
·主观或客观的最佳疗效评价标准是什么？
·是否需要区分DSWPD的成人和青少年，因为正常青春期的睡眠时间会有所延迟？
·是否需要区分有视力的人和失明的人？
·褪黑素或光疗对DSWPD更有效吗？
昼夜节律紊乱的治疗
目前对昼夜节律和睡眠生理学的认识为褪黑素应用于一些但不是所有CRD提供了强有力的理论基础。在一些CRD中疗效的证据很强，但在另一些CRD中却很弱或不存在。褪黑素激动剂可能有希望用于CRD的治疗，例如非24 hSWRD，但仍然需要对特征明确的CRD人群进行随机对照研究。
有确凿的证据支持在出现时差时使用褪黑素，但（立即释放）褪黑素必须在接近所需的就寝时间服用，否则可能会出现不想要的日间嗜睡。Sack提出了一种可以减少时差反应的循证策略，其中包括联合使用褪黑素的睡眠策略。
在DSWPD中，褪黑素的使用既有理论基础也有经验基础，在实践中是有效的，两个系统综述报道有效；然而，这些综述中的研究在生理和主观结果上有所不同。与其他疗法的直接比较，如定时光疗，有一些疗效的证据（见下文），或没有对照试验的计时疗法，尚未有报道。在一项试验中，研究人员将褪黑素与睡眠时间调整联合使用与后者单独使用的效果进行了比较，结果发现联合使用的效果是有效的。
在非24 h睡眠节律障碍中，在视力正常的个体中，病例报告（n=5）表明褪黑素有效。关于视力障碍人群的病例报道和两个小型单盲安慰剂对照研究呈阳性，这些证据更具说服力。选择性褪黑素激动剂他司美琼在完全失明的群体中的两个随机对照试验显示了阳性结果。
目前还没有证据表明褪黑素对不规律的睡眠觉醒节律或倒班工作睡眠-觉醒障碍有效，尽管有报告显示在倒班工作中使用褪黑素的效果各不相同。
光照疗法已被有效地用于睡眠时相延迟综合征。在清晨暴露于2500勒克斯的强光下2 h，结合16:00之后的光限制（深色护目镜）是治疗睡眠时相延迟综合征的有效方法，在习惯性睡眠的最后四个小时内，闭合眼睑后提供光照强度逐渐增加的光照面罩已被证明对这些患者有效。
在患有不规则睡眠觉醒障碍的老年痴呆患者中，有少量证据支持将光照疗法与行为干预相结合，但不鼓励使用褪黑素。
建议
·临床评估对睡眠觉醒时相延迟障碍及非24 h睡眠节律障碍来说是必要的（A类建议）。
·褪黑素可能对睡眠觉醒时相延迟障碍，非24 h睡眠节律障碍，以及时差障碍有帮助（B类建议）。
·也可以使用其他方法，例如行为制度和预定的光照暴露（视力正常人群）（B/C类建议）。
·由于必须谨慎选择干预的时间，患有这些障碍的患者需要在专门的睡眠障碍中心接受治疗（D类建议）。
来源 | 天坛医院神经精神医学与临床心理科/睡眠中心
研究 | 早发精神分裂症患者和健康青少年的感觉处理模式
精神分裂症患者存在广泛的认知功能损伤，其中包括感觉加工能力的缺陷。
近来研究提示，对外界感觉信息异常的反应敏感度，即反应迟缓或过度敏感，可能是出现精神病性症状和认知功能下降的重要标志。
以往虽有较多的研究考察精神分裂症患者感觉加工的认知过程和神经机制，但少有研究探讨感觉信息的反应敏感度与临床症状之间的关系。另外，孤独症患者也表现出类似的感觉迟缓或过敏的现象。考虑到两类神经发育性疾病较高的共患率，且精神分裂症患者往往会表现出与孤独症相关的特质（如社交沟通能力障碍），进一步考察分裂型特质和孤独症特质的叠加会如何影响人们处理感觉信息的敏感度也很重要。
中国科学院心理健康重点实验室陈楚侨研究组开展了一项研究，探讨健康青少年（98名）和早发精神分裂症患者（29名）的感觉反应敏感度，并考察其与临床症状、亚临床特质之间的关系。研究过程中，所有被试完成了青少年感觉处理能力剖析量表、分裂型特质量表和孤独症特质量表。
研究结果显示，早发精神分裂症患者存在更高水平的感觉迟缓和感觉过敏，且这两种异常的感觉处理模式分别与临床的阴性和阳性症状相关联。相关分析指出，不论在健康对照组还是临床组，分裂型特质越高会伴有更多的异常感觉体验；有趣的是，这种相关关系的强度在两组人群中无显著差异。此外，该研究通过在回归分析中纳入分裂型特质和孤独症特质的交互项，发现高孤独症特质会进一步加强分裂型特质和异常感觉处理模式之间原有的正相关关系，提示分裂型特质和孤独症特质共存对异常感觉反应敏感度的加性效应。
综上，该研究初步阐明了早发精神分裂症患者的感觉信息处理模式，能帮助人们更好地开发相关的感知觉干预训练以应用于临床治疗。
该研究受国家自然科学基金和中国科学院心理健康重点实验室的资助。
文章已在线发表于Journal of Psychiatric Research：
Zhou, H. Y., Yang, H. X., Cui, X. L., Shi, L. J., Gong, J. B., Lui, S. S. Y., Cheung, E. F. C., Watanabe, K., Chan, R. C. K.* (2020). Self-reported sensory responsiveness patterns in typically-developing and early-onset schizophrenia adolescents: its relationship with schizotypal and autistic traits. Journal of Psychiatric Research, 131, 255-26. 2
https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2020.10.002
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022395620310050
相关文章：
Zhou, H. Y., Yang, H. X., Shi, L. J., Lui, S. S. Y., Cheung, E. F. C., & Chan, R. C. K.* (2020). Correlations between audiovisual temporal processing and sensory responsiveness in adolescents with autistic traits. Journal of Autism and Developmental Disorders. https://doi.org/10.1007/s10803-020-04724-9
Zhou, H. Y., Cheung, E. F. C., & Chan, R. C. K. *(2020). Audiovisual temporal integration: Cognitive processing, neural mechanisms, developmental trajectory and potential interventions. Neuropsychologia, 140, 107396.
Zhou, H. Y., Shi, L. J., Yang, H. X., Cheung, E. F. C., Chan, R. C. K. * (2020). Audiovisual temporal integration and rapid temporal recalibration in adolescents and adults: age-related changes and its correlation with autistic traits. Autism Research, 13(4), 615–626.
Zhou, H. Y., Cai, X. L., Weigl, M., Bang, P., Cheung, E. F. C., Chan, R. C. K.* (2018). Multisensory temporal binding window in autism spectrum disorders and schizophrenia spectrum disorders: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 86, 66-76.
来源：
中国科学院心理健康重点实验室
陈楚侨研究组
