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综述进展 | 急性缺血性卒中出血转化研究进展

分类:
医学动态
作者:
H
来源:
危重症文献学习
2020/05/25 09:31

出血转化是急性缺血性卒中再灌注治疗后的主要并发症之一,包括症状性出血转化与无症状性出血转化,其中症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage,sICH)往往与不良预后密切相关。有研究指出sICH是缺血性卒中患者3个月内死亡的独立危险因素,如何有效预测出血转化,对于指导缺

血性卒中的治疗有重要的意义。本文对缺血性卒中发生出血转化的病因以及影像学标志和血清标志物进行综述,为出血转化的早期识别和预防提供参考。

 

1 出血转化的病因

 

急性缺血性卒中主要的治疗方式有静脉溶栓、血管内治疗及抗血小板聚集。出血转化作为卒中急性期治疗最主要的并发症之一,也是预后不良的常见危险因素。血脑屏障破坏是导致缺血性卒中出血转化的主要病理机制之一,活性氧、基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)、中性粒细胞浸润、
血管重塑等均参与了缺血性卒中血脑屏障破坏及出血转化。

 

1.1 静脉溶栓与出血转化

 

接受tPA静脉溶栓的缺血性卒中患者有2%~7%的人发生sICH。目前认为t PA导致的出血转化与内皮细胞损伤、氧化应激及炎症反应有关。tPA通过激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体介导神经细胞损伤,活化蛋白C(activated protein C)能够抑制tPA诱导的神经细胞凋亡并减少出血转化。另一方面,tPA能够上调MMP-9的活性,破坏血脑屏障从而导致出血转化。机制方面的研究表明,tPA可以剪切胶质细胞表面的脂蛋白受体蛋白(lipoprotein receptor protein,LRP),通过NF-κB途径促进MMP-9的表达,而且tPA还能通过促进中性粒细胞脱颗粒作用上调MMP-9的水平。tPA能够通过与内皮细胞的血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)α受体相结合,促进Rho激酶(Rho -kinase,ROCK)途径的高表达,引起血脑屏障的破坏。

 

缺血性损伤导致的活性氧产生可能早于MMP的上调,因此氧化应激被认为在tPA诱导的出血转化早期发挥重要作用。大鼠缺血性卒中模型中,依达拉奉通过抑制氧化应激减少卒中后的出血转化;而依达拉奉联合tPA治疗急性缺血性卒中较单独使用tPA明显降低出血转化的风险,提示抑制氧化应激能改善tPA导致的出血转化。此外,芬戈莫德联合tPA较单纯使用tPA可改善缺血性卒中的预后,并且显著减少出血转化的风险,提示炎症反应参与了tPA诱导的出血转化;另一方面,tPA能够直接激活小胶质细胞,促进炎症因子释放,值得注意的是小胶质细胞本身能够生成tPA,从而形成一个正反馈,促进炎症反应及出血转化。因此,tPA通过诱导内皮细胞损伤、氧化应激及炎症反应导致缺血性卒中溶栓后的出血转化,而抑制氧化应激、神经炎症或者恢复内皮细胞及血脑屏障功能可能是出血转化的潜在治疗靶点。

 

1.2 血管内治疗与出血转化 

 

血管内治疗往往应用于大血管闭塞或者心源性栓塞的患者,时间窗可长达24 h。由于很多小的毛细血管并不显影,往往在取栓的过程中,损伤大脑的小动脉或毛细血管,造成血脑屏障的损害,临床表现为机械取栓术后颅脑CT显示的造影剂外渗。取栓后区分造影剂的渗出与出血转化对于早期启动抗栓治疗至关重要。由于碘造影剂为水溶性制剂,蛛网膜下腔高密度影往往在24 h内消失,当大脑高密度影持续19~24 h时,诊断出血转化的特异性为100%,敏感性为62.5%。血管内治疗的时间与出血转化的风险显著相关,一项荟萃分析结果显示,超过7.3 h血管内治疗的获益将被sICH等不良事件抵消。但是2019年的血管内治疗经影像筛选的急性缺血性卒中3(Endovascular Therapy followingImaging Evaluation for Ischemic Stroke3,DEFUSE 3)和应用Trevo装置血管内治疗经影像和临床不匹配筛选的醒后卒中和晚就诊卒中患者(DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage ofWake Up and Late Presenting StrokesUndergoing Neurointervention with Trevo,DAWN)研究提示,对于较小核心梗死区的缺血性卒中患者取栓的时间窗可延长至16 h和24 h,而出血转化及不良预后的风险并无明显升高。

 

1.3 抗血小板药物使用与出血转化 

 

对于未静脉溶栓的缺血性卒中患者,尽早使用阿司匹林是安全的,并未增加出血转化的风险。对于长期服用双联抗血小板药物的缺血性卒中患者,静脉溶栓后发生sICH的风险并不增加。也有研究结果表明,缺血性卒中发病前接受阿司匹林联合氯吡格雷治疗会增加tPA静脉溶栓治疗后sICH的风险,但是不良预后及死亡风险并不增加。而最近一项荟萃分析结果表明,对于接受长期抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫)治疗的急性缺血性卒中患者,静脉

溶栓后发生sICH的风险更大,但是卒中前抗血小板聚集治疗与溶栓后sICH及死亡风险并无明显相关性。对于接受静脉溶栓桥接血管内治疗的大脑中动脉闭塞急性卒中患者,发病前使用抗血小板药物能明显增加血管再通率,而出血转化风险并无明显增加。

 

缺血性卒中患者静脉溶栓后24 h内开始应用阿司匹林并不改善临床预后,但是显著增加sICH风险。对于已发生出血转化的缺血性卒中患者,服用抗血小板药物轻微增加再出血风险,但是二级预防的获益显著大于出血风险。而其他抗血小板药物,如替罗非班和普拉格雷的出血转化风险仍需进一步研究。

 

2 出血转化的影像学标志物

 

神经影像学是目前临床上预测缺血性卒中出血转化的主要方法,尽管仍未有适合的量表,但大梗死面积与侧支循环低评分仍然是出血的独立危险因素。另外,由于缺血或脑小血管病等基础疾病引起的血脑屏障破坏、供血区域毛细血管渗透压升高,或者造影剂外渗,都表明存在引起出血转化的高危因素。除此以外,患者早期CT的早期梗死征和致密动脉征,MRI显示的脑白质疏松及微出血灶均与出血转化相关。

 

2.1 多模式CT预测出血转化 

 

CT脑灌注可以准确迅速反映脑部的血流状况,通过影像后处理软件可以提供与大脑血流灌注、血脑屏障通透性与完整性相对应的指标,包括脑血容量(cerebral blood volume,CBV)、脑血流量(cerebral blood flow,CBF)、造影剂平均通过时间(mean transit time,MTT)、造影剂达峰时间(time to peak,TTP)、去卷积化处理后的造影剂最大达峰时间(time to maximum of the tissue residue function,Tmax)、表面毛细血管渗透性(permeabi l itysu r fac e,PS)等指标,不同的影像后处理软件对于影像文件的处理得出的结论也不相同,DEFUSE 3试验与DAWN试验均以RAPID软件的影像后处理结果作为标准。除此以外,Mistar软件以及CT Perfusion 2软件的处理结果可能存在差异,但都以Tmax>6 s为缺血半暗带,Tmax>6 s,相对脑平均血流量(relativecerebral blood flow,rCBF)<30%的正常脑组织为核心梗死灶。由于CT机自带的影像后处理软件系统千差万别,并存在显著差异,因此影像学模型建立存在困难。

 

Yassi等使用Matlab软件研究表明,Tmax>14 s,核心梗死灶体积>5 mL为出血转化的独立高危因素。近年来,对于大脑中动脉闭塞的患者,有人提出患

侧外侧裂区的最大血流速度可以提示预后及颅内的出血情况,与侧支循环的软脑膜评分相比更加简捷。

 

2.2 MRI预测出血转化

 

MRI-DWI序列在预测出血转化方面有着良好的应用,DWI测得的核心梗死灶体积大小可以有效预测出血转化。除此之外,磁共振血脑屏障通透性参数恢复

百分比可以有效反映血脑屏障的损伤程度,从而评估急性缺血性卒中发生出血转化的风险。Campbell等通过DWI序列分别对以0、2.5%、5 %和10 %为阈值标准确定的极低脑血容量(very low cerebral blood volume,VLCBV)体积进行测量,表明2.5%确定的VLCBV体积>2 mL者在tPA溶栓治疗后发生出血转化的风险增加,尤其适用于治疗后发生再灌注综合征的患者。

 

值得注意的是,脑微出血与缺血性卒中出血转化的关系存在争议。有研究表明微出血≥10个是脑梗死出血转化的独立危险因素。但是同时有人得出了相反的结论。近年来,多项荟萃分析更倾向于溶栓前大脑微出血灶的存在并不会导致sICH风险增加以及3个月的病情恶化,即使存在影响,获益也高于风险。分析

影像学证据应当考虑患者的基础情况,影像学单独预测的敏感性和特异性均未令人满意,这也是目前出血转化的影像学预测存在争论的主要原因。

 

3 血清标志物与出血转化

 

血脑屏障的破坏是缺血性卒中出血转化的病理基础,因此对血脑屏障通透性的评估可以早期预测出血转化的风险。MMP-9在缺血性卒中患者表达明显升高,尤其是tPA静脉溶栓的患者。MMP-9能够直接降解血脑屏障的组成成分,如紧密连接蛋白、细胞外基质等,导致血脑屏障破坏;抑制MMP-9能够减少出血转化的风险,血清MMP-9≥140 ng/mL可能与高出血转化风险密切相关,因此MMP-9被认为是缺血性卒中出血转化的关键标志物之一。此外,血脑屏障通透性相关蛋白S10 0β蛋白和胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)在缺血性卒中出血转化患者血清中表达显著升高,与预后不良相关,也可以预测出血转化的发生。

 

神经免疫炎症参与了缺血性卒中的出血转化过程,有研究报道血清中性粒细胞升高是缺血性卒中静脉溶栓后出血转化的独立预测因子,中性粒细胞与淋巴细胞比值≥10.59是sICH的高危因素。超敏CRP在心源性卒中sICH患者表达显著上调,9.0 mg/L作为界限值预测sICH的敏感性和特异性分别为64%和69%。

 

TNF-α、IL-1、IL-6和IL-10等炎症因子也是出血转化的潜在预测因子。血管内皮细胞功能障碍也是卒中出血转化的重要病理机制之一。血管内皮生长因子

(vascular endothelial growth factor,VEGF)在血管再生和重塑过程中发挥重要作用,而VEGF处理明显增加缺血性卒中模型小鼠出血转化的风险,而抑制VEGF能够减少出血的风险;进一步的机制研究发现VEGF能够促进内源性tPA的表达从而破坏血脑屏障。蛋白尿和低肾小球滤过率不仅是肾功能不全的标志,也与内皮细胞功能障碍密切相关。研究表明蛋白尿和低肾小球滤过率也是出血转化的独立预测因子。

 

此外,高血糖与缺血性卒中出血转化发生密切相关,其机制可能与继发性线粒体功能障碍、氧化应激和血脑屏障破坏有关。血清基线葡萄糖水平>20 0 mg/dL的动脉溶栓缺血性卒中患者sICH风险高达36%,而葡萄糖水平<200 mg/dL的患者为9%。血小板计数<200 000/L为发生出血转化的危险因素,以及sICH的独立预测因子。有研究显示较低的LDL-C水平也与较高的sICH发生风险密切相关。近年有研究提出血清游离T3作为缺血性卒中出血转化预测的标志物,与血脑屏障无明显关系,提示可寻找与血脑屏障无关的血清标

志物作为新方向。

 

4 展望

 

随着中国老龄化的加剧,中青年不健康生活方式的增加,缺血性卒中所带来的社会问题也会越来越多,如何准确预测并预防卒中及其并发症,降低死亡率和致残率,减少卒中带来的社会问题和家庭负担,亟待有效解决。目前对于缺血性卒中出血转化的预测尚没有统一标准,进一步的研究,包括更大规模的临床试验、分子生物学及影像学的研究,有望发现更有特异性的出血转化标志物。

 
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